臨床研究數據

【臨床試驗】
III期臨床試驗(ICOGEN)
一項在中國27家臨床研究機構中進(jìn)行的隨機、雙盲雙模擬、平行對照(1∶1)、多中心III期臨床試驗(ICOGEN),評價(jià)了??颂婺岷图翘婺釂嗡幹委熂韧邮苓^(guò)一個(gè)或兩個(gè)化療的局部晚期(IIIB或IV期)或轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的療效和安全性。受試者按1∶1隨機分配接受??颂婺?25mg每天三次或吉非替尼250mg 每天一次口服給藥,直至出現疾病進(jìn)展或出現不能耐受的毒性。主要療效指標為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),次要療效指標包括總生存期(OS)、客觀(guān)緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)以及生活質(zhì)量(HRQoL)。
受試者的人口學(xué)資料和疾病特征比較分析情況見(jiàn)表4。


4   ICOGEN試驗兩組間受試者的人口學(xué)資料和疾病特征比較

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                                                        * 統計學(xué)檢驗均無(wú)顯著(zhù)性意義。

在所有符合入排標準、隨機化入組、并至少使用過(guò)一次試驗用藥的受試者(FAS集)中進(jìn)行了療效分析。在主要療效指標PFS方面,??颂婺?吉非替尼的風(fēng)險比(HR)值為0.835(0.667-1.046),其95%CI的上限為1.046低于研究設定的非劣效性界值1.14,證實(shí)??颂婺岵涣佑诩翘婺?。兩組其他療效評價(jià)指標均無(wú)統計學(xué)差異。詳見(jiàn)表5及和圖1所示。


5   ??颂婺岷图翘婺峤M療效比較(FAS集)

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                                     * 統計學(xué)檢驗均無(wú)顯著(zhù)性意義。
                                     #截至2011年12月數據統計。


1   ??颂婺崤c吉非替尼組PFS的生存分析曲線(xiàn)圖Kaplan-Meier

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       ICOGEN研究中采用DxS的Scorpions ARMS法對134例受試者樣本進(jìn)行了EGFR基因突變檢測,其中??颂婺峤M68例,吉非替尼組66例,??颂婺峤M檢測結果陽(yáng)性患者29例, 27例達到終點(diǎn)事件,中位PFS為7.8月(234天);野生型的39例患者中,37例達到終點(diǎn)事件,中位PFS為2.3月(70天),突變型顯著(zhù)高于野生型(P=0.0053)。
      OS數據分析顯示,EGFR突變型29例患者中,20例達到終點(diǎn)事件,中位OS為20.9月(627天);野生型39例患者中,36例達到終點(diǎn)事件,中位OS為7.8月(233天),突變型高于野生型(P=0.0028)。
      ??颂婺峤MEGFR基因突變型的患者中,18例最佳療效達到PR,客觀(guān)反應率(ORR)為62.1%(18/29);而在39例野生型的患者中,最佳療效為PR的患者2例,客觀(guān)反應率(ORR)為5.1%(2/39),突變型顯著(zhù)高于野生型(P<.0001)。突變型和野生型的療效比較詳見(jiàn)表6。


6  ??颂婺峤M野生型和突變型的療效比較

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COX比例風(fēng)險模型分析結果顯示,是否吸煙、PS評分、病理類(lèi)型以及疾病分期4個(gè)因素均對PFS有顯著(zhù)性影響:吸煙/非吸煙風(fēng)險比為1.317(1.043-1.662, P=0.021),PS評分2分/PS評分0-1分風(fēng)險比為1.657(1.102, 2.49,P=0.015),腺癌/非腺癌風(fēng)險比為0.601(0.455, 0.794,P=0.0003),IV期/IIIB期風(fēng)險比為1.45(1.062, 1.98, P=0.019)。提示非吸煙、組織學(xué)類(lèi)型為腺癌、體力狀況較好的IIIB期患者更可能從本品的治療中獲益。
單臂III期擴展研究
一項多中心、單臂、前瞻性的III 期臨床試驗中,除不設對照組外,其余采用與ICOGEN研究的研究方案類(lèi)似設計,在15家研究中心入組患者接受??颂婺?25mg,每天三次治療,擴大樣本量觀(guān)察其對既往接受過(guò)一個(gè)或兩個(gè)化療方案(其中至少一個(gè)化療方案含鉑類(lèi))的局部晚期或轉移的NSCLC患者療效和安全性。主要療效指標同ICOGEN研究。
研究共入組128例受試者,124例患者可評價(jià),中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為5.0個(gè)月,中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)5.4個(gè)月,客觀(guān)緩解率(ORR)為25.8%,疾病控制率(DCR)為67.7%,總生存(OS)時(shí)間數據尚在收集中。各療效評價(jià)指標均與ICOGEN研究結果一致或更優(yōu),亞組分析結果顯示鹽酸??颂婺嵩谔囟ㄈ巳海ㄏ侔?、女性及非吸煙患者)中獲益更明顯。
IV期研究
上市后開(kāi)展一項多中心、單臂、開(kāi)放性IV期臨床研究,旨在擴大樣本觀(guān)察患者用藥后的安全性,包括不良反應/事件、生命體征及實(shí)驗室檢查。次要研究指標為客觀(guān)緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。
該研究共收集了7338例患者的信息,其中6673例(90.9%)患者獲得療效和安全性評價(jià)信息,其基線(xiàn)特征情況見(jiàn)表7。


表7   上市后IV期研究患者基線(xiàn)情況

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      在6673例可評價(jià)療效的患者中,ORR為32.5%(2167/6673),DCR為81.9%(5462/6673),總體療效結果略高于ICOGEN研究。
在814例EGFR基因突變患者中,ORR為51.8%(422/814),DCR為92.9%(756/814),在255例野生型患者中,ORR為20.4%(52/255),DCR為76.1%(194/255),突變型患者療效明顯優(yōu)于野生型患者。
NSCLC一線(xiàn)治療
      在上市后IV期研究中有219例EGFR突變的既往未接受過(guò)治療的局部晚期或轉移(IIIB或IV期)的非小細胞肺癌(NSCLC)患者,接受??颂婺?25mg每天三次口服給藥,直至出現疾病進(jìn)展或出現不能耐受的毒性。受試者的人口學(xué)資料和疾病特征見(jiàn)表8。


8   接受鹽酸??颂婺嵋痪€(xiàn)治療的受試者人口學(xué)資料和疾病特征

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219例中有133例受試者獲得腫瘤緩解(CR/PR),75例患者病情穩定(SD),ORR為60.7%(133/219),DCR為95.0%(208/219),較其他人群的療效更優(yōu),見(jiàn)表9。


9   接受鹽酸??颂婺岣骶€(xiàn)治療的受試者療效對比

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* 其他包括接受鹽酸??颂婺彷o助治療、新輔助治療以及維持治療的患者。因病例數有限,結論需謹慎解釋。


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