【臨床試驗(yàn)】
III期臨床試驗(yàn)（ICOGEN）
一項(xiàng)在中國27家臨床研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對(duì)照（1∶1）、多中心III期臨床試驗(yàn)（ICOGEN），評(píng)價(jià)了埃克替尼和吉非替尼單藥治療既往接受過一個(gè)或兩個(gè)化療的局部晚期（IIIB或IV期）或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。受試者按1∶1隨機(jī)分配接受?？颂婺?25mg每天三次或吉非替尼250mg 每天一次口服給藥，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。主要療效指標(biāo)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要療效指標(biāo)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）以及生活質(zhì)量（HRQoL）。
受試者的人口學(xué)資料和疾病特征比較分析情況見表4。

表4   ICOGEN試驗(yàn)兩組間受試者的人口學(xué)資料和疾病特征比較

                                                        * 統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均無顯著性意義。

在所有符合入排標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)化入組、并至少使用過一次試驗(yàn)用藥的受試者（FAS集）中進(jìn)行了療效分析。在主要療效指標(biāo)PFS方面，?？颂婺?吉非替尼的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）值為0.835（0.667-1.046），其95%CI的上限為1.046低于研究設(shè)定的非劣效性界值1.14，證實(shí)?？颂婺岵涣佑诩翘婺?。兩組其他療效評(píng)價(jià)指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。詳見表5及和圖1所示。

表5   ?？颂婺岷图翘婺峤M療效比較（FAS集）

                                     * 統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均無顯著性意義。
                                     #截至2011年12月數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。

圖1   ?？颂婺崤c吉非替尼組PFS的生存分析曲線圖（Kaplan-Meier）

       ICOGEN研究中采用DxS的Scorpions ARMS法對(duì)134例受試者樣本進(jìn)行了EGFR基因突變檢測，其中?？颂婺峤M68例，吉非替尼組66例，埃克替尼組檢測結(jié)果陽性患者29例， 27例達(dá)到終點(diǎn)事件，中位PFS為7.8月（234天）；野生型的39例患者中，37例達(dá)到終點(diǎn)事件，中位PFS為2.3月（70天），突變型顯著高于野生型（P=0.0053）。
      OS數(shù)據(jù)分析顯示，EGFR突變型29例患者中，20例達(dá)到終點(diǎn)事件，中位OS為20.9月（627天）；野生型39例患者中，36例達(dá)到終點(diǎn)事件，中位OS為7.8月（233天），突變型高于野生型（P=0.0028）。
      ?？颂婺峤MEGFR基因突變型的患者中，18例最佳療效達(dá)到PR，客觀反應(yīng)率（ORR）為62.1%（18/29）；而在39例野生型的患者中，最佳療效為PR的患者2例，客觀反應(yīng)率（ORR）為5.1%（2/39），突變型顯著高于野生型（P<.0001）。突變型和野生型的療效比較詳見表6。

表6  ?？颂婺峤M野生型和突變型的療效比較

COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，是否吸煙、PS評(píng)分、病理類型以及疾病分期4個(gè)因素均對(duì)PFS有顯著性影響：吸煙/非吸煙風(fēng)險(xiǎn)比為1.317（1.043-1.662, P=0.021），PS評(píng)分2分/PS評(píng)分0-1分風(fēng)險(xiǎn)比為1.657（1.102, 2.49，P=0.015），腺癌/非腺癌風(fēng)險(xiǎn)比為0.601（0.455, 0.794，P=0.0003），IV期/IIIB期風(fēng)險(xiǎn)比為1.45（1.062, 1.98, P=0.019）。提示非吸煙、組織學(xué)類型為腺癌、體力狀況較好的IIIB期患者更可能從本品的治療中獲益。
單臂III期擴(kuò)展研究
一項(xiàng)多中心、單臂、前瞻性的III 期臨床試驗(yàn)中，除不設(shè)對(duì)照組外，其余采用與ICOGEN研究的研究方案類似設(shè)計(jì)，在15家研究中心入組患者接受埃克替尼125mg，每天三次治療，擴(kuò)大樣本量觀察其對(duì)既往接受過一個(gè)或兩個(gè)化療方案（其中至少一個(gè)化療方案含鉑類）的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者療效和安全性。主要療效指標(biāo)同ICOGEN研究。
研究共入組128例受試者，124例患者可評(píng)價(jià)，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.0個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）5.4個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為25.8%，疾病控制率（DCR）為67.7%，總生存（OS）時(shí)間數(shù)據(jù)尚在收集中。各療效評(píng)價(jià)指標(biāo)均與ICOGEN研究結(jié)果一致或更優(yōu)，亞組分析結(jié)果顯示鹽酸埃克替尼在特定人群（腺癌、女性及非吸煙患者）中獲益更明顯。
IV期研究
上市后開展一項(xiàng)多中心、單臂、開放性IV期臨床研究，旨在擴(kuò)大樣本觀察患者用藥后的安全性，包括不良反應(yīng)/事件、生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查。次要研究指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
該研究共收集了7338例患者的信息，其中6673例（90.9%）患者獲得療效和安全性評(píng)價(jià)信息，其基線特征情況見表7。

表7   上市后IV期研究患者基線情況

      在6673例可評(píng)價(jià)療效的患者中，ORR為32.5%（2167/6673），DCR為81.9%（5462/6673），總體療效結(jié)果略高于ICOGEN研究。
在814例EGFR基因突變患者中，ORR為51.8%（422/814），DCR為92.9%（756/814），在255例野生型患者中，ORR為20.4%（52/255），DCR為76.1%（194/255），突變型患者療效明顯優(yōu)于野生型患者。
NSCLC一線治療
      在上市后IV期研究中有219例EGFR突變的既往未接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移（IIIB或IV期）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，接受埃克替尼125mg每天三次口服給藥，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。受試者的人口學(xué)資料和疾病特征見表8。

表8   接受鹽酸埃克替尼一線治療的受試者人口學(xué)資料和疾病特征

219例中有133例受試者獲得腫瘤緩解（CR/PR），75例患者病情穩(wěn)定（SD），ORR為60.7%（133/219），DCR為95.0%（208/219），較其他人群的療效更優(yōu)，見表9。

表9   接受鹽酸?？颂婺岣骶€治療的受試者療效對(duì)比

* 其他包括接受鹽酸?？颂婺彷o助治療、新輔助治療以及維持治療的患者。因病例數(shù)有限，結(jié)論需謹(jǐn)慎解釋。