【臨床試驗(yàn)】
III期臨床試驗(yàn)（ICOGEN）
一項(xiàng)在中國27家臨床研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對照（1∶1）、多中心III期臨床試驗(yàn)（ICOGEN），評價了埃克替尼和吉非替尼單藥治療既往接受過一個或兩個化療的局部晚期（IIIB或IV期）或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。受試者按1∶1隨機(jī)分配接受埃克替尼125mg每天三次或吉非替尼250mg 每天一次口服給藥，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。主要療效指標(biāo)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要療效指標(biāo)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病進(jìn)展時間（TTP）以及生活質(zhì)量（HRQoL）。
受試者的人口學(xué)資料和疾病特征比較分析情況見表4。

表4   ICOGEN試驗(yàn)兩組間受試者的人口學(xué)資料和疾病特征比較

                                                        * 統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均無顯著性意義。

在所有符合入排標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)化入組、并至少使用過一次試驗(yàn)用藥的受試者（FAS集）中進(jìn)行了療效分析。在主要療效指標(biāo)PFS方面，埃克替尼/吉非替尼的風(fēng)險比（HR）值為0.835（0.667-1.046），其95%CI的上限為1.046低于研究設(shè)定的非劣效性界值1.14，證實(shí)?？颂婺岵涣佑诩翘婺?。兩組其他療效評價指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。詳見表5及和圖1所示。

表5   埃克替尼和吉非替尼組療效比較（FAS集）

                                     * 統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均無顯著性意義。
                                     #截至2011年12月數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。

圖1   埃克替尼與吉非替尼組PFS的生存分析曲線圖（Kaplan-Meier）

       ICOGEN研究中采用DxS的Scorpions ARMS法對134例受試者樣本進(jìn)行了EGFR基因突變檢測，其中?？颂婺峤M68例，吉非替尼組66例，?？颂婺峤M檢測結(jié)果陽性患者29例， 27例達(dá)到終點(diǎn)事件，中位PFS為7.8月（234天）；野生型的39例患者中，37例達(dá)到終點(diǎn)事件，中位PFS為2.3月（70天），突變型顯著高于野生型（P=0.0053）。
      OS數(shù)據(jù)分析顯示，EGFR突變型29例患者中，20例達(dá)到終點(diǎn)事件，中位OS為20.9月（627天）；野生型39例患者中，36例達(dá)到終點(diǎn)事件，中位OS為7.8月（233天），突變型高于野生型（P=0.0028）。
      埃克替尼組EGFR基因突變型的患者中，18例最佳療效達(dá)到PR，客觀反應(yīng)率（ORR）為62.1%（18/29）；而在39例野生型的患者中，最佳療效為PR的患者2例，客觀反應(yīng)率（ORR）為5.1%（2/39），突變型顯著高于野生型（P<.0001）。突變型和野生型的療效比較詳見表6。

表6  ?？颂婺峤M野生型和突變型的療效比較

COX比例風(fēng)險模型分析結(jié)果顯示，是否吸煙、PS評分、病理類型以及疾病分期4個因素均對PFS有顯著性影響：吸煙/非吸煙風(fēng)險比為1.317（1.043-1.662, P=0.021），PS評分2分/PS評分0-1分風(fēng)險比為1.657（1.102, 2.49，P=0.015），腺癌/非腺癌風(fēng)險比為0.601（0.455, 0.794，P=0.0003），IV期/IIIB期風(fēng)險比為1.45（1.062, 1.98, P=0.019）。提示非吸煙、組織學(xué)類型為腺癌、體力狀況較好的IIIB期患者更可能從本品的治療中獲益。
單臂III期擴(kuò)展研究
一項(xiàng)多中心、單臂、前瞻性的III 期臨床試驗(yàn)中，除不設(shè)對照組外，其余采用與ICOGEN研究的研究方案類似設(shè)計(jì)，在15家研究中心入組患者接受?？颂婺?25mg，每天三次治療，擴(kuò)大樣本量觀察其對既往接受過一個或兩個化療方案（其中至少一個化療方案含鉑類）的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者療效和安全性。主要療效指標(biāo)同ICOGEN研究。
研究共入組128例受試者，124例患者可評價，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.0個月，中位疾病進(jìn)展時間（TTP）5.4個月，客觀緩解率（ORR）為25.8%，疾病控制率（DCR）為67.7%，總生存（OS）時間數(shù)據(jù)尚在收集中。各療效評價指標(biāo)均與ICOGEN研究結(jié)果一致或更優(yōu)，亞組分析結(jié)果顯示鹽酸?？颂婺嵩谔囟ㄈ巳海ㄏ侔?、女性及非吸煙患者）中獲益更明顯。
IV期研究
上市后開展一項(xiàng)多中心、單臂、開放性IV期臨床研究，旨在擴(kuò)大樣本觀察患者用藥后的安全性，包括不良反應(yīng)/事件、生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查。次要研究指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
該研究共收集了7338例患者的信息，其中6673例（90.9%）患者獲得療效和安全性評價信息，其基線特征情況見表7。

表7   上市后IV期研究患者基線情況

      在6673例可評價療效的患者中，ORR為32.5%（2167/6673），DCR為81.9%（5462/6673），總體療效結(jié)果略高于ICOGEN研究。
在814例EGFR基因突變患者中，ORR為51.8%（422/814），DCR為92.9%（756/814），在255例野生型患者中，ORR為20.4%（52/255），DCR為76.1%（194/255），突變型患者療效明顯優(yōu)于野生型患者。
NSCLC一線治療
      在上市后IV期研究中有219例EGFR突變的既往未接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移（IIIB或IV期）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，接受?？颂婺?25mg每天三次口服給藥，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。受試者的人口學(xué)資料和疾病特征見表8。

表8   接受鹽酸?？颂婺嵋痪€治療的受試者人口學(xué)資料和疾病特征

219例中有133例受試者獲得腫瘤緩解（CR/PR），75例患者病情穩(wěn)定（SD），ORR為60.7%（133/219），DCR為95.0%（208/219），較其他人群的療效更優(yōu)，見表9。

表9   接受鹽酸?？颂婺岣骶€治療的受試者療效對比

* 其他包括接受鹽酸埃克替尼輔助治療、新輔助治療以及維持治療的患者。因病例數(shù)有限，結(jié)論需謹(jǐn)慎解釋。