埃克替尼治療非小細(xì)胞肺癌中國(guó)專家共識(shí)
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)
據(jù)《中國(guó)2011年惡性腫瘤登記年報(bào)》報(bào)告，2011年我國(guó)肺癌發(fā)病率為48.32/10萬，死亡率為39.27/10萬。發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌患者的85%以上，大多數(shù)就診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)?；熓峭砥?/span>NSCLC治療的主要手段，其地位雖然沒有發(fā)生根本的動(dòng)搖，但其療效已達(dá)到平臺(tái)，同時(shí)化療的毒副反應(yīng)也限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。近年來，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）由于其確切的療效、輕微的不良反應(yīng)和口服給藥的便利等特點(diǎn)，突破了傳統(tǒng)化療藥物的瓶頸，已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌治療中不可或缺的重要手段。目前我國(guó)已上市的EGFR-TKI藥物包括埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。值得一提的是?？颂婺幔ㄉ唐访簞P美納）是我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI藥物，也是全球第三個(gè)上市的EGFR-TKI。自2011年8月在中國(guó)上市以來已經(jīng)在臨床上積累了50000例非小細(xì)胞肺癌患者的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。為進(jìn)一步規(guī)范、指導(dǎo)臨床醫(yī)生更好的使用埃克替尼等EGFR-TKI類藥物，更好的為肺癌患者服務(wù)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)組織全國(guó)專家，結(jié)合我國(guó)多個(gè)肺癌診療規(guī)范及治療指南擬定以下共識(shí)意見：
1. EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者的一線治療：
大量研究表明，EGFR基因突變狀態(tài)是晚期NSCLC最重要的療效預(yù)測(cè)因子和選擇治療方式的分子指標(biāo)。突變最常見于18-21外顯子，其中19外顯子缺失突變和21外顯子點(diǎn)突變是最常見的EGFR基因敏感突變。肺癌突變聯(lián)盟(Lung Cancer Mutation Consortium，LCMC)的最新研究發(fā)現(xiàn)，EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治療后的中位生存時(shí)間可達(dá)到4年[2]。多項(xiàng)研究結(jié)果也顯示，在非選擇的中國(guó)NSCLC患者EGFR基因敏感突變率約為30%，而肺腺癌患者的敏感突變率可以達(dá)到50%[3]，不吸煙的腺癌患者甚至可高達(dá)60-70%，肺鱗癌患者仍有10%左右的EGFR突變率[4、5]，因此建議臨床上對(duì)已經(jīng)明確NSCLC的病理診斷、并且不能進(jìn)行手術(shù)的晚期患者，在治療開始前要常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)。近年來多項(xiàng)一線隨機(jī)III期臨床研究（包括IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUXLUNG3、LUXLUNG6）[6-12]結(jié)果顯示，EGFR-TKI一線治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）可以達(dá)到9.5-13.7個(gè)月，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)一線化療方案 4.6-6.9個(gè)月的PFS，總體有效率也同樣顯示EGFR-TKI的要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療（EGFR-TKI和傳統(tǒng)化療分別是58%-84%和15%-47%）。并且所有研究均顯示EGFR-TKI的不良反應(yīng)更輕，尤其是血液學(xué)毒性，患者耐受性更好，生活質(zhì)量顯著改善。?？颂婺嵘鲜泻箝_展了IV期臨床研究[13]，自2011年8月至2012年8月共入組了6087例接受?？颂婺嶂委煹耐砥?/span>NSCLC患者，其中989例患者接受了EGFR基因突變檢測(cè)，738例EGFR基因敏感突變患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別是49.2%和92.3%。其中接受埃克替尼一線治療的患者144例，ORR和DCR 分別是56.3%和95.1%。另一項(xiàng)研究[14]回顧性分析了2009年3月至2012年1月北京胸科醫(yī)院收治的59例接受埃克替尼治療的晚期NSCLC患者的療效，其中20例患者接受?？颂婺嵋痪€治療，部分緩解（partial response, PR）8例，疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）7例，疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）5例。20例?？颂婺嵋痪€治療患者中有8例存在EGFR敏感突變，19外顯子缺失突變的5例均獲得PR，21外顯子點(diǎn)突變患者3例，PR1例，SD1例，PD1例。因此2013年、2014年MIMS惡性腫瘤用藥指南[15]以及《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[16] 推薦?？颂婺嶙鳛?span style="font-family:Calibri">EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療藥物。目前埃克替尼正在開展多項(xiàng)針對(duì)EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療的臨床研究，包括一線與化療對(duì)比的注冊(cè)臨床試驗(yàn)CONVINCE研究（NCT01719536），一線治療腦轉(zhuǎn)移的BRAIN研究（NCT01724801）和一線治療老年突變患者的研究（NCT01646450）等。2014年11月埃克替尼獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準(zhǔn)用于一線治療EGFR基因突變晚期NSCLC適應(yīng)癥 [批件號(hào)：2014B02155]，這也是繼吉非替尼之后第二在中國(guó)獲得該適應(yīng)癥的EGFR-TKI藥物。
2. 晚期NSCLC的維持治療：
全球多項(xiàng)一線化療后EGFR-TKI維持治療研究的結(jié)果均顯示，EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者可以從EGFR-TKI維持治療中獲益[17-19]。一項(xiàng)2009年3月至2012年1月北京胸科醫(yī)院收治的59例接受?？颂婺嶂委煹耐砥?/span>NSCLC患者的回顧性研究[14]中有2例EGFR基因敏感突變患者在一線化療后接受了埃克替尼維持治療，療效均達(dá)PR。?？颂婺崮壳半m然沒有維持治療的前瞻性研究，但是可以進(jìn)行這方面的探索。
3. 晚期NSCLC二、三線治療：
ISEL、INTEREST、TITAN、BR21等多項(xiàng)臨床研究以及薈萃（Meta）分析[20-24]的結(jié)果均顯示，對(duì)于未經(jīng)選擇的亞裔復(fù)發(fā)晚期NSCLC患者，EGFR-TKI藥物能顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，提高腫瘤的客觀緩解率，總體療效與標(biāo)準(zhǔn)的二線化療相當(dāng)，但耐受性更好。因此奠定了EGFR-TKI在晚期NSCLC二、三線治療的地位。ICOGEN研究[25]是我國(guó)開展的一項(xiàng)非劣效性III期臨床試驗(yàn)，比較了埃克替尼與吉非替尼治療未經(jīng)選擇的復(fù)治的晚期NSCLC患者的療效和安全性。該研究也是全球第一項(xiàng)兩個(gè)EGFR-TKI藥物之間頭對(duì)頭比較的III期臨床研究。結(jié)果顯示?？颂婺岬寞熜Р涣佑诩翘婺?，主要終點(diǎn)指標(biāo)PFS?？颂婺峤M4.6個(gè)月、吉非替尼組3.4個(gè)月；藥物相關(guān)不良事件?？颂婺峤M61%、吉非替尼組70%（P=0.046），常見不良反應(yīng)腹瀉的發(fā)生率?？颂婺峤M較吉非替尼組顯著降低（?？颂婺峤M19%、吉非替尼組28%，P=0.033）。研究中對(duì)能收集到肺癌組織標(biāo)本的患者進(jìn)行了EGFR基因敏感突變狀態(tài)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)無論是EGFR基因突變型或野生型患者，吉非替尼與?？颂婺岬?/span>PFS、OS均無差別，PFS：?？颂婺峤M7.8個(gè)月、吉非替尼組5.3個(gè)月，OS：?？颂婺峤M20.9個(gè)月、吉非替尼組20.2個(gè)月；吉非替尼與?？颂婺釋?duì)EGFR基因敏感突變型患者的PFS、OS均優(yōu)于野生型（P<0.001）。鑒于ICOGEN研究的結(jié)果，埃克替尼被CFDA于2011年6月7日批準(zhǔn)上市。在2013年、2014年《MIMS惡性腫瘤用藥指南》[15]、2014年版《臨床路徑治療藥物釋義?腫瘤疾病分冊(cè)》[26]、2015年版《臨床路徑治療藥物釋義?腫瘤疾病分冊(cè)》[27] 、2013年和2014年版《中國(guó)表皮生長(zhǎng)因子受體基因敏感突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南》[28]和《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[16]均推薦埃克替尼用于晚期NSCLC患者的二、三線治療。
4. EGFR-TKI新輔助和輔助治療：
EGFR-TKI的新輔助和輔助治療目前國(guó)際上沒有明確的結(jié)論，?？颂婺岬?/span>EGFR-TKI的多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中（NCT01929200，NCT01843647）。這些研究結(jié)果將回答EGFR-TKI是否可以使EGFR基因敏感突變的II-IIIA期肺腺癌患者從靶向治療中獲益。
總之，?？颂婺崾刮覈?guó)有了國(guó)產(chǎn)的EGFR-TKI,使我國(guó)NSCLC患者有了新的治療選擇，。專家委員會(huì)將隨著研究結(jié)果的不斷增多，適時(shí)的更新本共識(shí)。
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通訊作者：石遠(yuǎn)凱,Email:syuankai@cicams.ac.cn
單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 國(guó)家藥品臨床研究中心 抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
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2015.3